天津天宇机电设备公司     庄香久

获“2001年中国药学会学术年会”论文二等奖

中药品种绝大多数为动植物生物体，动植物生物体的基本组成单元为细胞。为研究中药粉体细度与细胞尺度之间的关系，应对微细生物体的尺度建立大致的概念。前人已做过一些工作，总结出微细生物体大小和所用计量单位的关系。

表1   微细生物体和计量单位间的关系

    从表中可见，微细生物体的大小，从毫米级到微米级，计量单位反映了生物体尺度的大小范围。

    实际上，细胞的大小差别很大，有的肉眼就能看到，如鸵鸟蛋，zui大的直径将近10cm，小的需要电子显微镜才能看到，如原始的细菌，能独立生活的支原体，这种细胞的直径只有0.1μm，但一般细胞的直径都在10～100μm左右。

中药材（植物及动物药）的细胞尺度一般在10μm～100μm左右。经过细胞级微粉碎工艺作业，粉碎后得到的中药微粉可以达到300目筛（300目筛孔内径为47μ）全通，其粒度分布中心D₅₀≈12～15μm。上限尺寸＜47μm，比2000年中国药典规定的中药极细粉200目75μm 95%，150目（90μm）100%的上限尺寸90μm小一倍。在粉碎过程中，药材受到强烈的正向挤压力和切向剪切力的作用，细胞被挤压、剪切，细胞壁被撕裂、断开，细胞被破碎成碎片或被压破。各种成份在粉碎的同时，被充分混匀。

分析证明：中药材粉至300目，综合细胞尺度破壁率可达到86.5%以上。实践中对300目的微粉用电子显微镜观察，已经很难看到完整的细胞。看到的只是细胞碎片。例如：复方粗粉镜检时能看到药物组织结构，—300目98%微粉已*看不出药物组织结构，只能看到细胞碎片。见图1：《复方药粉一般粉碎照片与—300目微粉电镜照片对比》

 

图1 复方药粉一般粉粹照片与—300目微粉电镜照片对比

 

 

 

 

 

 

 

 

    细胞级微粉碎和细胞级微粉中药的定义：以打破中药材细胞为目的的粉碎作业称为细胞级微粉碎。经细胞级微粉碎作业所获得的中药微粉称为细胞级中药微粉，以细胞级中药微粉为基础制做出的中药称之为细胞级微粉中药，简称微粉中药。

    中药细胞级微粉碎及细胞级微粉中药的作用与特点是：

    1、提高生物利用度。凡粉碎作业都可在一定量上将中药的细胞打碎，只是粗粉碎作业细胞破壁率低，粉末粒径比细胞直径越大，破壁率就越低。如中药丸剂粉末一般在细粉，即：180μ（80目）100%；150μ（100目）95%；在理想破碎模型中，其中的10μm细胞组成的180μm颗粒，其粒径与细胞直径比值n=18，破壁率仅为15.77%如粉到47μm，n=5，破壁率即达48.8%.对于20μm的细胞，细粉中以其组成的180μm颗粒其n=9，破壁率为29.77%，粉至300目全通的粉中其n=3，破壁率为70.37%。而一般饮片，厚度在毫米级即1000μ以上，其n＞100（10μ细胞），破壁率仅为＜2.97%；n＞50（20μ细胞）破壁率仅为5.88%。

    细胞破壁后，破壁细胞中的内容物可直接接触溶媒，其有效成份可以全部直接进入溶媒被人体吸收，而在一般粉碎颗粒和饮片中多数细胞是完整的，其粒子由数个、数十个甚至更多的细胞组成。细胞中的有效药用成份的溶出需穿过数个甚至数十个细胞壁才能进入溶媒中，而后被人体吸收。而且相当一部分细胞成份不可能穿过细胞壁进入溶媒，这一部分只能白白扔掉。因此，细胞级微粉中药的有效成份释出量和释出速度，单位时间内人体吸收药物有效成份的量都会比普通粉碎方法所获得的中药粉末高，其释出的药物有效成份的种类也要比普通粉碎方法全。药物起效时间会显著缩短，药对人体的作用更全面，作用强度更高。

    药物进入人体后首先要经体内有益菌群的作用，由于细胞级微粉中药粒子小，有益菌群的作用会更迅速、更强烈，经菌群作用的生成物的量值和浓度会明显提高，这也有益于人体的吸收，提高吸收强度。

    中药细胞碎片由于颗粒小，对肠壁的粘附作用加强，中药粒子在肠内停留时间会增长，有利于药物吸收。

    综上可以预计，细胞级微粉中药直接服用会明显使人体吸收的成份更全面，吸收强度会提高，吸收量会增加，从而明显提高生物利用度。

    2、复方粉碎中的匀化作用。中药大部分是复方，复方由各药材组成，细胞破壁后，细胞内的水份及油份迁出，使微粒子表面呈现出半湿润状态，粒子和粒子之间会形成稳定的粒子团（或称之为微颗粒），每一个粒子团都包含相同比例的中药成份。该粒子团的物理结构随组份中各成份的HLB值（亲水、亲油平衡值）、延展性、破碎性、含水（油）率、比重等不同组合和不同的相互作用而不同。这种结构会使中药材各有效成份均匀化，使各种成份均匀地被人体吸收，这也可以增强药物的作用效果。见图2中药微粉团粒结构电镜照片。

图2 中药微粉团粒结构电镜照片

 

 

 

 

 

   3、提高有效成份的工业提取率。由于细胞破壁率高，溶出阻力减小，细胞级微粉中药工业上用于提取药物有效成份时会明显提高提取率。有人做过知母中的菝葜皂甙元的提取试验在简化工业操作条件下，提

取率提高22.5%。对于大分子成份提取率的提高更为明显。

    4、减小口服颗粒感。巧克力研究表明：物料平均粒度25μm左右，且其中大部分颗粒的粒度在15～20μm中间，吃起来就有很好的细腻滑润的口感特性，当平均粒度超过40μm时就能明显感到粗糙感。中药复方细胞级粉碎作业后的平均粒度一般在20μ以下，20μ以细占到75%以上，其颗粒度已低于口腔颗粒感觉阈值，因此服用时无粗糙感。

    5、附加作用。既然是细胞级粉碎，那么与细胞尺度相当的虫卵也就会被杀死。从而减轻虫害对中药材的威胁。

    为了能在估计细胞破壁率时有一个定性的认识，对粉碎对象做了一个抽象的破碎模型。假定破碎对象由尺寸均一的正方体单元组成，破碎从单元体中间穿过，不是沿单元间结合面破碎（这个假设是符合细胞组成的物体破碎时薄弱环节分析的），这样边长为n个单元组成的破碎对象，必然是，完整单元有n-1个，两边1/2个单元。本节的计算只能对生物体粉碎过程中的破壁率有一个定性认识和大体上量的估计，由于细胞形状和尺寸多样性不可能以此做的生物破壁率计算。模型见图3理想破碎模型简图

                              1、表面已破碎单元，折成完整单元数计算：

           a、正方体6个面上有半个单元数为：

              6×（n-1）²，相当于6×（n-1）²/2=3（n-1）²个完整单元

                b、每条棱上有（n-1）个1/4单元，共12条棱，

                   1/4单元折成整单元数为：12×（n-1）/4=3（n-1）

                               2、正方体上相当于完整单元数计算

                      （n-1）³+3（n-1）²+3（n-1）+1=n³

3、破碎率： 

                     3（n-1）²+3（n-1）+1

                   η=

        η= 1-（1-     ）   

    4、破碎率计算举例

n=1                   η=100%

n=2                   η=87.50%

n=3                   η=70.37%

n=4                   η=57.80%

n=5                   η=48.80%

n=7                   η=37.30%

n=9                   η=29.78%

n=10                  η=27.10%

n=12                  η=22.97%

n=15                  η=18.70%

n=18                  η=15.77%

n=20                  η=14.26%

n=25                  η=11.53%

n=50                  η=5.88%

n=100                 η=2.97%

 

表2   13种中药材与细胞尺度相关的尺寸（μm）

表3     13种中药材与细胞尺度相关的尺寸列表

表4

样品名称：药粉                                       样品数量：10g

分散方法：湿法                                       送样时间：2000-09-29

分散介质：乙醇                  分散剂：无           超声时间：60

图5 六味地黄丸—300目粉末粒度分布图

 

 

    中草药细胞级粉碎后如何用简易的方法控制细胞破壁率，对推广中药细胞级粉碎工艺至关重要，本节从植物细胞尺寸分析和粉末粒度分布及微粉机工作原理三个方面入手，用统计分析对比的基本方法得出了300目筛全通可以控制中草药微粉碎破壁率不少于86.5%的结论。

    选取人参、三七、干姜、大枣、松花粉、知母、地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、甘草等十三种中药材，将《中华人民共和国药典中药材外形组织粉末图解》一书中提供的药材图上标明的各种细胞尺度采集列表（图上未有文字标出的细胞尺寸，按图示比例测量得出）见表2《13种中药材与细胞尺度相关的尺寸》及表3《13种中药材与细胞尺度相关的尺寸列表》

    对表3分析可知：小于47μ的尺寸占58%,大于47μ的尺寸占42%，而小于10μ的尺寸，8μ、6μ、5μ、3μ都是长细胞的直径。且占比例只有6%，因此细胞zui小尺寸可按10μ确定。

    -300目粉指用三清微粉机将中药粉碎后用300目筛分后的筛下粉。300目筛孔尺寸47μ。

    用激光粒度仪（分散介质为酒精）对其粒度分布进行检测得到结果：表4

    经-300目筛筛分后对表4的粒子尺寸分布按约5个μ左右的间隔重新统计列表并划出直方图得到图5。

    大致分析图5可知，大于47μ的粒度尺寸没有。其分布为一个近似的M＞1的威布尔分布。

    1、微粉机工作原理简介：

    在外界激振力的作用下，磨介作时而散开、时而聚合的抛掷运动。磨介自身做同向自转，磨介群做公转。内外层磨介不断交换位置，两两磨介不断冲撞、挤压剪切物料，使物料被挤破剪断。颗粒由大到小不断被破碎。在破碎过程中，较大颗粒先受力，先被破碎。

    由工作原理可知，植物细胞群组成的颗粒，无论是由大细胞组成的颗粒，还是由小细胞群组成的颗粒，只要其整体尺寸相当，其受挤压，冲击的机会是均等的。即在药材的粉碎过程中，不论大细胞群还是小细胞群只要其整体尺寸相当其被粉碎的机率是相同的。

    2、n链细胞群粉碎过程推断

    在粉碎过程中，植物体总是由多细胞群向少细胞群，一直到细胞碎片的方向发展。我们把细胞群一维方向有n个细胞排列的细胞群称为n链细胞群，n代表一维方向上完整细胞尺寸的个数。在粉碎过程中，n不断在减小，一直减小到0，0代表小于1个细胞尺度的碎片。

    要特别注意当n≤2时，由于破碎时*沿细胞间分离的可能性极小，穿细胞破裂的可能性*，所以一般来说，当n≤2时zui大的可能性是存在一个完整的细胞。

    当n＞2时，n链细胞群空间中存在着n-1个完整细胞的可能性。但由于使用三清微粉机粉碎物料的过程中细胞群反复受到强烈的正向撞击和切向剪切作用，这种力是穿透性的，会使细胞群内产生大量裂纹。可以想象当n愈小时，产生裂纹的可能性会愈大，n链细胞群中可能存在的那个完整的细胞不产生裂纹的可能性是不会有的。

    1、粉末粒度尺寸小于47μ，因此大于47μ尺寸的细胞已全部破碎。按表2统计，大于47μ的尺寸个数为38个（扣除不具代表性的5个大尺寸），总样本数82个（亦扣除不具代表性的5个大尺寸，同时扣除小于10μ的五个细胞直径尺寸）大于47μ的尺寸占46%，余54%小于47μ，大于10μ。

2、为讨论分析方便，视小于47μ的细胞尺寸分布以47μ为上限，10μ为下限，中心为23.5μm的对称分布，视-300目粉末为中心为23.5μ的对称正态分布（以这个假设为基础分析要比以实测图5的威布尔分布分析严格得多）。

 

    由前述细胞群粉碎概率相等的推断，细胞尺度为23.5μ到47μ的细胞群和细胞尺度10μ至23.5μ细胞群被粉碎后的颗粒会以同样的分布形式分布在大于0至47μ的空间。

    见图6中斜线部分示意。23.5～47μ细胞构成的颗粒群有一半落入0～23.5μ的粉末群中，其n≤1细胞已被*破碎，另一半落入23.5～47μ的粉末群中，其n≤2，也不会有一个完整的细胞存在。

    细胞尺度≥10μ至23.5μ的细胞群被粉至-300目后其颗粒也将按正态分布规律分布于大于0至47μ空间中。由于其zui小细胞为10μ，所以落入0～23.5μ粉末群中的颗粒，细胞链n近似n≤2（可能某些个别细胞群存在2个完整细胞，但有裂纹也在所难免）这一部分也可视作*破壁。

    余下的25%，n≥2，随n增加细胞完整存在的可能性会增大，n愈小细胞破裂的可能性愈大。

    破壁率按上述分析可推算为：

   46%+（54×50%）+（54×25%）=46%+27%+13.5%=86.5%

    这是一个可以肯定的值，余下的13.5%也会有大量的细胞裂纹出现其破壁比率不好估计。86.5%的破壁率定为细胞级粉碎是*可以的，以300目全通控制大于10μ的细胞群破壁粉碎是可行的。

讨论：

    1、电镜检查-300目粉末很难发现完整的细胞存在。见图2

    2、实际上实测粉末D50=8.27μ,远小于D50=23.5μ的假设，实际-300目粉破壁率会比假设D50=23.5μ为高。

    细胞尺度分布按表3统计大于10μ，小于47μ的尺度数为44个，其中小于23.5μ，大于等于10μ的为23个；大于23.5μ,小于47μ的为21个，基本以23.5μ为对称。

    所以讨论时假设细胞小于47μ的细胞尺寸以23.5μ为对称分布是合适的，假设粉末以23.5为对称正态分布对讨论结果来说是一个严格的假设。

    2000年《中华人民共和国药典》药筛标准

    本版药典所用药筛，选用国家标准的R40/3系列，分等如下：

 

 

筛号                      筛孔内径（平均值）                 目号

一号筛                    2000μm±70μm                     10目

二号筛                    850μm±29μm                      24目

三号筛                    355μm±13μm                      50目

四号筛                    250μm±9.9μm                     65目

五号筛                    180μm±7.6μm                     80目

六号筛                    150μm±6.6μm                     100目

七号筛                    125μm±5.8μm                     120目

八号筛                    90μm±4.6μm                      150目

九号筛                    75μm±4.1μm                      200目

粉末分等如下：

zui粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；

粗 粉 指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；

中 粉 指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；

细 粉 指能全部通过五号筛，但混有能通过六号筛不少于95%的粉末；

zui细粉 指能全部通过六号筛，但混有能通过七号筛不少于95%的粉末；

极细粉 指能全部通过八号筛，但混有能通过九号筛不少于95%的粉末；

    2000年《药典》附录I《制剂通则》中规定，对丸剂除另有规定外，供制丸剂用的药粉应为细粉或zui细粉。因此药典中的丸剂大多数规定药粉为细粉，少数为zui细粉。对散剂，供制剂的药材均应粉碎。一般散剂应为细粉，儿科及外用散剂应为zui细粉。

    分析以上规定可知：粉末分粗粉、中粉、细粉、zui细粉、极细粉，对筛上物含量未做规定，只规定了筛下物的zui小含量。对于能通过的细粉的具体粒度分布也未作规定。因此可以这样理解：若粉能全通过9号筛，不管具体细度达到什么程度都符合极细粉的规定。

    目前，中药制造企业中加工粉的工艺多采用少磨多筛的工艺。其粒度分布峰值尺寸一般靠近所用筛网的孔值。

    受现行标准的影响，目前中药粉体的细度一般在细粉级，其粒度上限在6号筛与7号筛之间，即在125μm到150μm之间，例如140μm；对于140μm的理想颗粒，如果其中含有一定量的10μ的单元，其n=14，单元破碎率达到19.94%；如果其中含有20μ的单元，其n=7单元破碎率达到37.30%。

    由以上分析可以定性地体会到，中药细粉中的药物含有一定量的破壁细胞，但远未达到细胞级微粉的水平。

    在这种情况下，药材颗粒中存在完整的细胞组织，所以对一般的单味药材和复方药材，《药典》规定了显微鉴别方法，在显微镜下观察药材的细胞特征，以确定成份的存在与否。

    对于强纤维性物料：如黄芪，粉碎过程中出现絮状物，特别是灵芝，粉碎时出现大量的絮状物，使粉碎无法进行。

    对于强韧性物料：如、海马、玳瑁，粉碎效率都很低，《中医散剂疗法应用指南》一书中介绍：

    犀角、：先用锉粉机锉为粗末，装入球磨机，研磨120小时，过120目筛，余渣再入球磨机反复操作。

    玳瑁：先锉成粗粉，装入球磨机研磨80小时，过100目筛即可。

    对于含糖量高的物料，如枸杞、生地、熟地、大枣，目前通行的方法几乎不可能单独成粉，因为目前的粉碎方法粉碎温度都过高，极易引起粘磨、堵磨。

   对于树脂类药物，如乳香、没药。现行粉碎方法也存在与含糖量高的药物一样的原因，难以单独成粉。

    对于含脂类成份多的药物：如杏仁、桃仁，现行一般粉碎方法无法单独处理。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图7   振动磨结构示意图

1、电动机 2、挠性轴套 3、主轴 4、偏心锤

                         5、轴承    6、筒体      7、弹簧

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图8 振动磨介质运动状态示意图

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图9 介质对物料作用示意图

目前用于中药粉碎的设备种类很多。用量zui大的是各种转子粉碎机，如：柴田粉碎机。用得比较久的是球磨机，比较新的机型是气流粉碎机和第三代振动磨。现以纤维性物料，韧性物料，粘性物料，脆性物料为粉碎对象，细度达到300目（有机材料）、3μm（脆性物料）为技术要求，衡量一下这四类粉碎机的各项性能，列表进行对比。

表6      中药粉碎设备性能对照表

表7     中药粉碎实例

 

由于磨介被抛掷产生的自转和公转运动使物料一边被研磨粉碎一边被充分混匀，使被粉物料形成了均一的团粒结构（电镜照片图2），均匀度很高。以人工牛黄为例，其7种成份中zui少的一种猪胆红素为0.7 %即7‰。经三清微粉机粉碎混炼后含量度达到7±0.3‰。

表8 三清微粉机工作效率举例

注：人工牛黄在球磨机进料前需复杂的预处理，而采用三清微粉机仅需简单的预处理。

    《中医历代名方集成》中，711首内服方剂中，汤剂有350首，占45.4%，几近一半，汤、丸（散）共用267首，占34.6%，汤剂与汤、丸（散）共用剂之和为617首，占86.8%。因此，中药剂型改革*的是汤剂。

    汤剂是中医应用zui早，zui广泛的中药剂型，已有二千多年的历史，能适应中医辩证论治，灵活用药的需要，制备方法简单，药效发挥迅速，从古沿用至今一直是中药的主要剂型。汤剂入药的原料——中药饮片的销售量占中药材销量的30-50%。但这一剂型存在着临用煎制的麻烦，使用和携带不方便，剂量大，不易保存，药材利用率低等缺点；因此改革汤剂的呼声从未间断。（见附录：文献综迹：古，近代对中药汤剂改革的探索）

    在总结前人和现代人们对颗粒剂，“煮散”汤剂研究成果与教训的基础上，参照内服散、丸剂的使用经验，应用细胞级微粉技术，我们提出了中药汤剂改革的新思路——微粉中药汤剂。

    实验证明，用粉碎至300目全通D50=12-15μm的细胞破壁中药微粉组成复方散剂，加水煎煮时不出现糊底现象。如果用量小，或较少可以加水煎煮后全服，服用时没有颗粒刺激喉部难以下咽的感觉、如果用药量大也可采用煎煮后滤渣服用煎液的方法，在无煎煮条件时可以热水冲泡后全服，甚至还可以仿照内服散剂的方法冲服。使用微粉汤剂，医生诊断后到病人服药所经过的主要路线是：医生开处方——患者将处方交于中药房——中药房按处方调配饮片——上微粉机进行细胞级粉碎——患者取走微粉——沸水冲搅——微火煎煮——凉温后服用或静置沉降，过滤后服清液。

    微粉汤剂有如下特点：（表8内服中药各种方法对比表）

    ①用药量将大为减少。随中药材粒度减小，用药量显著下降这已为前人的经验所证实。有统计表明40味中药在汤剂中的用量与在散剂中的用量相比为2—10数倍，平均为4.99倍（见表9：部分中药材在汤散剂中用量对照表）佛山中医院用银翘散末治疗感冒1150例，剂量相当于原方饮片2/11，疗效与饮片基本相同，节约81%。

    我们进行的一种调心，调肠汤的服用试验，处方原剂量为400克/天，开始用中药微粉80克/日，是原剂量的20%，后改为40克/日，是原剂量的10%，效果良好。

    从以上看，估计使用微粉汤剂平均节约用药量50%不为过。

    ②节约药材即节约成本。调心调肠汤原购药25元/日，现只需 17.00 元/日即可（见后面的分析）。

    ③携带方便。原饮片堆积体积大，易散包，出差旅行想带10天的药是不可想象的，现在带10天的用药出门是轻而易举的。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

     内服中药综合对照表